关于保留《已使用化妆品原料目录》最高历史使用量作为安全评估证据的建议
近年来随着社会经济的发展和人民群众生活水平的提高，我国化妆品消费保持高速增长，成为仅次于美国的全球第二大化妆品消费市场，但本土品牌的影响力和产品的附加值，与欧美日等国家（地区）相比还有较大的差距。自2021年新《条例》实施以来，目前化妆品相关管理制度和规章已经相当完善。但新规在落地实施过程中，许多末端细节在操作层面尚存在较多问题和困难，其中比较突出的问题是与安全评估相关的困难。2021年4月8日，国家药监局关于发布《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》的公告（2021年 第51号）规定在2024年5月1日后，化妆品注册人、备案人将结束简化版产品安全评估报告，并意味着将开启完整版产品安全评估报告。二者最大的差异在于完整版安全评估报告将不再采信《已使用化妆品原料目录（2021版）》（以下简称《已使用目录》）中最高历史使用量作为安全评估证据，也不再采信本企业原料历史使用量（至少3年）的相同使用方法的产品中的浓度作为评估证据。失去这两项证据来源以后，化妆品安全评估工作报告的撰写难度骤然上升，具备实施落地该工作的专业人员数量大范围缩小。为此我们应会员提议召开多次专题研讨会议，就有关问题展开多层次的讨论。此外，行业组织协助落实 “放管服”改革，提升化妆品质量安全、保障消费者健康的同时，通过减少企业注册备案材料、降低产品和原料重复测试带来的成本、简化注册备案流程、加快产品上市周期等措施。对提升本土化妆品品牌的影响力和产品的附加值，以及促进化妆品行业高质量发展也具有重要意义。改革开放初期化妆品行业由轻工业部主管，当时主要解决配方技术的有无问题，随着大量乡镇企业开工生产，在极大的满足人民对美好生活向往的同时，也暴露出了有关产品卫生状况的问题。1987年卫生部出台了《GB 7916 化妆品卫生标准》、《GB 7917化妆品卫生化学标准检验方法》、《GB 7918化妆品微生物标准检验方法》、《GB 7919化妆品安全性评价程序和方法》4个化妆品国家强制性标准，同时在卫生部下设“化妆品安全性评审组”负责对全国化妆品安全性有关重大和疑难问题进行评审。其办事机构负责受理进口化妆品原料及化妆品产品的注册、登记、审查等事宜。 1999年卫生部对1987年发布的4个化妆品国家强制性标准以及防晒化妆品中紫外线吸收剂检测方法和UVB防晒功效评价方法进行了汇总，出台了《化妆品卫生规范（1999版）》进一步扩充和明确了化妆品安全性和技术规范等要求的监管。2002年卫生部再次发布了《化妆品卫生规范（2002版）》。2007年卫生部继续修订完善发布了《化妆品卫生规范（2007版）》化妆品禁用物质达1208种。2015年，国家食品药品监督管理总局发布的《化妆品安全技术规范（2015版）》，其中包括1 388项化妆品禁用组分及47项限用组分要求、51项准用防腐剂、27项准用防晒剂、157项准用着色剂和75项准用染发剂要求。是原卫生部印发《化妆品卫生规范（2007版）》的修订版，并动态修订、随时更新。从1987年到现在关于风险物质的管理完善从来没有停止，一些原本在《已使用目录》中的成分，在实践中发现有风险，被果断纳入《化妆品安全技术规范》来管理，这些工作一直还在完善之中。最新版的《化妆品安全技术规范》尚在征求意见之中。专家组安全评审制度在风险成分识别和管控方面发挥了巨大的作用，为保障人民健康做出卓越贡献。《已使用化妆品原料目录》是根据监管要求并结合我国化妆品产业发展阶段、特色和现状创造性提出的一个技术文件，它极大缓解了安全目标与产业能力之间的冲突，是一次重要而成功的探索。它的诞生大致经历了四个主要阶段：2003年，卫生部整理了截止2000年底经批准的化妆品配方涉及的原料名单，发布了《中国已使用化妆品成分名单2003年版》，这对于当时规范申报和安全审评起到了积极的促进作用。
为加强化妆品原料译名的规范化，卫生部于2003年3月28日发布了第一版《国际命名化妆品原料（INCI）英汉对照名称（2003年版）》，是根据美国化妆品盥洗用品及香水协会（CTFA）1997年出版的第七版INCD（International Cosmetic Ingredient Dictionary国际化妆品成分词典）所编译。2007年9月28日卫生部再次发布了《国际化妆品原料标准中文名称目录》，该目录基于CTFA 2004年出版的《国际化妆品成分词典》进行翻译。随后，国家食品药品监督管理局在2010年12月14日，对2007年版目录进行了更新，并翻译了美国个人护理品协会（PCPC，前身CTFA）2008年出版的《国际化妆品原料字典和手册（第十二版）》中的原料名称，完成了《国际化妆品原料标准中文名称目录（2010年版）》。
2015年，国家食品药品监督管理总局根据卫生部开展安全审评制度以来有案可查的资料整理并发布了《已使用化妆品原料名称目录（2015版）》，目录包含8 783种已使用化妆品原料，并对其中153个已使用化妆品原料名称进行了调整。使化妆品企业在选用原料成分时有了明确依据，提高了化妆品的安全保障水平。
2021年，国家药品监督管理局组织再次对《已使用化妆品原料目录名称（2015版）》进行修订，形成了《已使用化妆品原料目录（2021版）》，目录包括8 972种已使用原料。这一次最大限度地整合了各方面的数据，包括《化妆品安全技术规范》中有关限用、准用成分，并首次纳入了化妆品驻留类和淋洗类产品的最高历史使用量数据。这对于推动《已使用目录》承担更大功能发挥了重要作用。并且首次增加了中国境内最高历史使用量，这是高效梳理了我们过去的专家组安全评审成果，为接下来全面开展的企业安全评估工作奠定了良好的技术基础。
《已使用化妆品原料目录》是从1987年以来我国对进口化妆品、特殊用途化妆品和组织专家开展上述产品安全审评工作的一次系统的总结和梳理，是我国开展专家组安全评审制度的重要结晶和成果。它不仅为中国化妆品原料选择与配方设计提供了安全有力的支持，更有效保障不同时期消费者的安全健康与权益，尤其是《化妆品卫生规范》颁布以后，毒理试验方法的不断完善与完整，实验结果逐步完善并纳入到专家组安全审评工作以后，专家组安全评审的层次和力度都非常的大。在这个过程中的我们积累了大量关于化妆品原料安全性方面的数据。这些数据是我们化妆品安全评审制度的重要成果，在经过监管实践把其中真正有风险的组分进行持续优化（其中真正存在风险的原料比如氢醌、过氧化苯甲酰、甲醛等也都在监管实践中，被剔除，纳入禁用）后的数据库，使得成为过去几十年中国消费者实际使用的“安全数据库”。《安全技术规范》（含化妆品卫生标准）在中国实践30多年间，中国专家组、中国企业、中国化妆品工程技术人员都以它作为安全准绳；经过监管部门专家组审评的这30年间批准获得行政许可的产品，也都实实在在在中国消费者中经过时间检验，数量之大、范围之广都是世所少有的，其成分安全性是经历住了考验的，所以整个目录是经历过实践检验的，是有安全保障的目录，我们不应该低估它在安全评估中的价值的贡献和价值。完整版安全评估不应该摒弃《已使用目录》，而应该理直气壮的保留它的证据地位和价值。尽管我国现阶段安全评估实践中仍接受国外权威安全用量数据作为评估证据，这是基于我国化妆品产业发展基础做出的阶段性决定。外国消费者使用的数据，不同国家地区的消费者肤质不同、使用习惯和使用量不同等，从科学角度看他们的数据未必完全吻合中国消费场景中的消费者的习惯，但是仍然为中国消费者规避大的安全风险提供了非常有价值的指导和贡献。随着我国科学水平的不断进步，产业投入的不断增加这些差距会不断被补齐，并逐渐建立属于我们自己的安全证据库。现行的《已使用目录》最早可追溯到1987甚至以前，期间包括备案制度建立，新条例出台等等变迁，相关原料在数百万注册备案产品中使用，并有数亿消费者先先后后并切切实实的消费这些产品，亲身验证产品安全性。综合不良反应监测、皮肤科临床监测，民事案件涉及化妆品质量纠纷的观察和思考，基本上可以判定他们的综合安全性是可靠的。其中《已使用目录》的最高历史使用量也是基于历次注册产品使用数据梳理而来，并且这部分数据在产品注册时是经过了大量局部毒性试验（刺激性、致敏性、光毒性）等人体安全性试验（斑贴）验证的数据，具有较长期安全使用历史。基于此，建议在接下来的实施完整版安全评估时，继续保留《已使用目录》的最高历史使用量作为安全评估证据。并建议结合新规实施以来注册备案系统收集到的历史使用量以及产品分类规则数据，将已有CIR评估报告中的历史安全用量用于替换当前《已使用目录》的最高历史使用量进一步对《已使用目录》进行优化，发布新版的《已使用目录》。更新细化，增加原料分类、更新最高历史使用量，供安全评估人员使用。《化妆品安全评估技术导则》2021年版（以下简称《安评导则》）的简化版安全评估自2022年实施以来，在《已使用目录》的最高历史使用量纳入安评作证据的前提下，两年半的实践得以顺利开展，使得新规落地取得重要的阶段性成果，化妆品产品安全评估工作往前迈出一大步。但是2021年4月8日国家药监局关于发布《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》的公告（2021年 第51号）规定在2024年5月1日后，化妆品注册人、备案人将结束简化版产品安全评估报告，意味着将开启完整版产品安全评估报告。目前化妆品安全评估完整版证据类型不再包括《已使用目录》的最高历史使用量，这对企业和安全评估人员来说是很大的冲击。过去两年我国的化妆品部分原料是基于《已使用目录》的最高历史最高使用量作为安评参考开发的，如果不再允许采用《已使用目录》的最高历史使用量，那么人们不禁会问当前这些已经注册备案的产品还是安全的吗？ 《已使用目录》的最高历史使用量不纳入安评证据，也说明我们当前所有采用《已使用目录》最高历史使用量作为安评证据的开发产品产品，都可能面临安全再评估、配方调整、原料弃用、库存积压等问题。退一步说，就算当前依赖《已使用目录》的最高历史使用量注册备案的产品所使用的原料添加浓度不一定是安全的，我们仍然还有不良反应监测制度对已上市的产品进行监测，当某个原料引起不良反应，触发不良反应监测系统时，会实施动态通报和设限管理。因此，建议在没有大范围不良反应事件和明显风险隐患的情况下，保留《已使用目录》并对其进行更新，平稳推动行业健康发展。尽管《已使用目录》有8972种已使用化妆品原料，但其中大约有几千种原料的使用频次非常低或者由于无最高历史使用量或者最高历史使用量过低，而被实际淘汰弃用（因缺乏安全证据，企业没有能力使用它）。根据美丽修行BEBD大数据平台统计分析，《已使用目录》的原料在所有注册备案中使用频次低过100的有4 002种（注册备案有效状态）；使用频次低过500的有6 064种，说明了全行业化妆品常用的原料约为3 000至5 000种附近。鉴于当前我们行业的整体水平所限，这些低频使用原料并非是我们不需要的原料，而更大的可能是安全数据欠缺的原料。对于备案频次低于100的原料，建议列入《已使用目录》II，对其采取稍微严格的管理以进一步推动他的安全数据建设工作，鼓励企业在确实需要使用的的情况下完善部分安评证据后使用。鉴于此，建议将使用频次较低或无最高历史使用量的原料与使用频次较高的原料，结合多年历史使用数据，进行风险分表管理和分级评估。根据政策法规委委员李锦聪个人统计分析，美国化妆品原料评价委员会（CIR）网站公开发表的化妆品原料安评证据共涉及6200余种，与我国《已使用目录》重合的原料有3 000余种，其中这3 000余种原料只有约2 000种CIR给出了历史使用安全用量（不包含《化妆品安全技术规范》涉及的原料）。目前统计数据分析，如果实施安全评估完整版，国内外有安全使用历史限值的原料分为两大类：安全技术规范相关原料有723种（包含禁用原料），CIR报告有使用历史安全用量的为有：约2 000种。同时应该注意，在CIR报告中有最高历史安全用量的原料，其中有部分并未纳入我国化妆品《已使用目录》，这部分原料目前仍未统计，但保守估计应有几百种。CIR安全评估结论是基于毒理学证据得到的结论，而现阶段我国化妆品安全评估也没有更好的可供参考的证据，将其采信为可靠证据仍然不失为最佳的方案。因此，建议继续将《已使用目录》外的其他国际权威机构有安全评估结论的原料增补至《已使用目录》中，既增加我国化妆品可安全使用的原料数量，又降低安全评估人员的工作量，还能为企业节省不少费用，也能很好推动我国安全评估顺利开展，促进化妆品企业对政策的积极配合度，对安全评估为完整版平稳实施具有重要意义。7 关于尽快明确具有悠久食用历史原料的具体操作指引
《安评导则》6.1.4 明确凡世界卫生组织（WHO）、联合国粮农组织（FAO）等权威机构已公布的安全限量或结论，如每日允许摄入量（ADI）、每日耐受剂量（TDI）、参考剂量（RfD）、“一般认为安全物质（GRAS）”、具有悠久食用历史的原料等，需对相关资料进行分析，在符合我国化妆品相关法规规定的情况下，可采用相关结论。评估实践中发现具有ADI/TDI/RfD的原料是较少数，其中植物来源原料更是极少数，大部分是具有GRAS和具有悠久食用历史的原料的原料。有食用使用历史意味着该原料长期作为食品摄入体内，它的系统毒性已经在食用历史中获得验证，系统毒性是没有问题，直接豁免系统毒性相关证据是符合科学原理和毒理学原理的。或者目前《已使用目录》没有最高历史使用量或风险程度较低（GRAS、可食用历史）的原料，同时配方中可能包含多个这样的原料，建议考虑采用终产品的整体安全性进行评估。比如，这些风险程度较低的原料，无安全用量或安全评估结论时，允许采用终产品按照国家药监局关于发布《化妆品注册和备案检验工作规范》（2019年 第72号）中每种类型的产品对于的“化妆品毒理学试验项目”作为证据，送第三方检验机构出具相关毒理学报告，作为该原料在配方中应用是安全的。《条例》提出鼓励和支持运用现代科学技术，结合我国传统优势项目和特色植物资源研究开发化妆品。化妆品原料是基于风险分类管理，对具有防腐、防晒、着色、染发、祛斑美白功能的较高风险化妆品“新原料”实行注册管理。目前《条例》中的已使用原料，特别是其中大部分植物来源原料不归类较高风险原料管理。要落实《条例》“特色植物资源”应用于化妆品产业的要求，我国植物来源的原料就应该有一套自己的管理方式。 长期以来关于化妆品中应用植物来源的原料的安全性评估方法困扰世界各国的毒理和化妆品研发同行，几乎成为世界各国和地区共同面对的难题。目前《已使用目录》有约3 600种植物来源原料，其中大部分并没有权威机构评估的历史安全用量，可以预见安全评估完整版实施以后，我国特色优势植物草本资源研究和发展仍将受到安全评估工作制约无法顺势发展。针对他们如何具体开展安评是个非常迫切的现实问题，必须尽快思考关于植物成分安全评估的具体指引或者原则问题。如上述提到的“一般认为安全物质（GRAS）”和具有悠久食用历史的原料，在明确原料的食用部位、生产过程不产生新的物质或 简明工艺说明的情况下，应尽快明确豁免系统毒性试验。对于个别确实存在一定风险的成分在跟踪监测基础之上可以适时要求企业补充补充局部毒性的安全证明，以最大限度的激活政策红利，让更多企业在当前阶段释放市场活力。其中食用历史的定义亟待明确。具有长期食用历史的原料涉及食品、保健品、中药来源的众多植物原料。他们都具有经口摄入并进入人体循环系统的共同特征，从毒理学角度来看经口毒性数据显然比经皮毒性可靠，因为消化道屏障能力远比皮肤屏障弱，因此长期经口暴露的食品其化妆品用途下经皮暴露途径的风险显然是可控的，极低的，免除系统毒性所带来的安全隐患很低。在当前我们建立了相对完善的消费者不良反应监测体系的情况，我们认为放开有食品、保健品和中药食用历史的已使用目录内的植物源原料的系统毒性其带来的风险更低。我国植物资源丰富，如何释放新规下的政策红利进一步激活中国特色植物原料开发应用是个值得思考的重要课题。针对植物来源原料，建议尽快明确在排除遗传毒性的前提下，使用毒理学关注阈值TTC方法评估，将进一步释放其它植物原料的政策红利，推动中国特色植物原料的开发与应用，并在此基础上创造条件构建中国植物化妆品原料的特色。总之，新政构建产业发展新格局做出非常多的重要部署，但是政策在细节上，还存在许多影响操作的问题，尤其安评导则中涉及不少影响政策红利释放的地方。希望相关部门能基于化妆品产业的发展阶段及时调整政策落地的节奏和力度，及时破除影响效率、超越能力的困难，让高质量发展的同时也能高效率发展。在原料安全信息建设和共享方面美国的CIR、欧盟的CosIng、SCCS、ECHA、澳大利亚的AICS等数据库值得我们去学习，今天我们大量安全评估数据来源于美国和欧洲同行的分享，这极大的提升了我们安全评估的效率。我们是否思考过建立符合我们国情和发展路径的安全信息共享平台，帮助我们更加高效率准确的识别和管控风险。
作为阶段性措施，建议可考虑开放特证审批原料的最高使用量供普通化妆品备案使用。即某组分在特殊化妆品获批时为该组分当前的最高历史用量，在普通化妆品备案系统，备案人员在输入该原料时系统可以自动跳出最高值，帮助企业判断是否自己的使用量需要补充数据。以及特殊化妆品成分经专家审评时获取了较为一致的新的审评意见时，可以就该审评意见定期或不定期公布，以供注册人备案人获取。
作为长期措施，我们应该建立化妆品、化妆品原料、毒理学测试、大学专家和特证审评专家等共同组成的中国化妆品原料审查委员会，定期就化妆品原料安全性问题召开会议，并将有关结论技术发布，帮助企业识别风险、规避风险；
作为长期措施，我们应该建立化妆品、化妆品原料、毒理学测试、大学专家和特证审评专家等共同组成的中国化妆品原料审查委员会，基于相关原料的历史使用量、对应的产品分类、毒理学报告等数据，及时更新新版的《已使用目录》；
作为长期措施，应该鼓励化妆品行业协会，在自己的会员内部成立化妆品安全评估机构，针对化妆品成分定期开展安全评估，汇集整理各种来源的数据信息，并得出自己的结论，及时发布方便企业参考和使用。
在审视全球化妆品监管模式，我国在过去的30多年间，已经构建了一套独特的《已使用化妆品原料目录》。不仅如此，我们还配备了完善的数字化系统，包括化妆品注册备案系统、注册备案检验系统、原料安全信息平台、不良反应监测系统、抽检信息系统等。同时，我国还建立了功效宣称评价和化妆品分类规则，这些都体现出我国监管体制的完善和配套法律法规的健全。我国是全球拥有最多化妆品消费者的国家，同时也是全球第二大化妆品消费市场。这一地位使我们在化妆品质量安全监管方面拥有了庞大的数据基础，为未来的监管工作提供了强有力的支撑。展望未来，关于化妆品原料安全评估信息平台的构建，我们希望能够基于《已使用目录》中的最高历史使用量结合CIR/SCCS评估的安全用量，将最高历史使用量转化为最高历史安全用量。在此基础上，我们将发布新版的《已使用化妆品原料目录》，并配合完整版安全评估实施方案。为了行业的平稳过渡，继续给予行业3-5年的过渡学习期。在过渡期间，同步国际权威机构的安全评估结论的基础上，我们先采用如欧盟SCCS的方式对高风险的原料进行严格的动态监测评估，并发布相应的意见。同时，我们还将对现有的化妆品原料安全信息进行收集、规范和完善，以进一步形成我国的CIR信息平台。在未来CIR信息平台的基础上，结合我国注册备案收集到的毒理学数据，我们将推出属于我国化妆品原料的毒理学（如欧盟ECHA）信息平台。《已使用目录》在我国化妆品安全管理过程中始终发挥作重要的作用，它使得中国化妆品安评人员有章可循，也使得化妆品安全评估这项新政得以落地执行。同时，更新《已使用目录》也势在必行。新的法规条件下，为了实现更加全面的监管目标和满足人民群众日益增长的美好生活需求，我们更需要一部指导性更强，功能更加完善的《已使用目录》，既系统总结长期的经验和积淀，又及时吸收世界优秀文明成果，从而帮助我国产业又快又好地实现高质量发展。当前产业发展阶段、现实条件和企业和监管人才储备情况和科学发展基础，也要求我们需要保留一份简单明了的《已使用目录》帮助我们更加顺利地实施化妆品安全评估完整落地。总之，建议保留经历30多年的使用验证、数亿消费者使用的《已使用目录》的最高历史使用量作为完整版安全评估的证据，并持续完善相关技术标准，把好产品质量安全源头关。同时，制定一套属于我国特色优势植物草本资源的安全评估指南，以及引进相关先进科学的替代试验和评估方法，尽可能确保安全评估工作顺利开展，是当前我们最急切、最保守和最需要解决的。
