最近有些朋友叫我帮忙审一下安评报告，发现一些问题，可能大家都会遇到一些没有《已使用化妆品原料目录（2021版）》最高历史使用量和没有CIR之类的权威机构评估结论和安全用量的原料，看到有的直接采用了《药典》中的用量作为权威机构评估结论，这是不妥的，很多审评也没看出问题，这篇和大家浅浅地聊一下毒理学基础知识，有点基础应该还好，没基础的先收藏，有时间可以回看复习，多少对你们有一定的帮助，不比你听一两小时的安评培训差，我尽量用通俗易懂的表达方式结合一些专业术语，专业术语的具体释义你们看法规。今年一直在写原料安全相关的文章，也可以翻一下以前的文章，完整版聊得比较少。

化妆品定义：是指以涂擦、喷洒或者其他类似方法，施用于皮肤、毛发、指甲、口唇等人体表面，以清洁、保护、美化、修饰为目的的日用化学工业产品。

因此，化妆品更多考虑的是经皮吸收带来的风险和安全性，我们在评估工作中，当没找到数据时，首先确定原料局部毒性是否安全，局部毒性分别有皮肤刺激性、眼刺激性、皮肤变态反应（致敏性）、光毒性和光敏性。

在安全技术规范中有相应的试验方法，局部毒性试验数据可以是原料也可以终产品加测，最好就是原料加测，下游化妆品工厂就不用花重复的钱，原料商不加测，所有用到该原料的工厂和每一个产品都要为此花重复的钱，也能减少大量的动物实验。

目前我国化妆品法规对已使用化妆品原料的毒理学试验，是没有强制性要求，试验方法是有的，如果采用《化妆品安全技术规范》的方法尽量选择具有化妆品CMA许可的第三方机构。也希望国家局能将原料的毒理学试验项目纳入检验系统下单，检测。原因是可以为我国化妆品原料的毒理学试验积累庞大的数据库，从而进一步超越欧美等发达国家，也许未来5年10年我国化妆品也可以停止动物试验。

原料的局部毒性可以参考化妆品成品的试验项目，最好把局部毒性的试验都做了，这样可以适用于所有配方，参考成品的试验项目，在《化妆品注册和备案检验工作规范（2019版）》有介绍。

注：①表中未涉及的产品，在选择试验项目时应根据实际情况确定，可按具体产品用途和类别增加或减少检验项目。

②修护类和涂彩类指（趾）甲产品不需要进行毒理学试验。

③化学防晒剂含量≥0.5%（w/w）的产品（淋洗类、香水类、指甲油类除外），除表中所列项目外，还应进行皮肤光毒性试验和皮肤变态反应试验。  

④淋洗类护肤产品只需要进行急性皮肤刺激性试验，不需要进行多次皮肤刺激性试验。

⑤免洗护发类产品和描眉类彩妆品不需要进行急性眼刺激性试验。

⑥沐浴类产品应进行急性眼刺激性试验。

注：①对于表中未涉及的产品，在选择试验项目时应根据实际情况确定，可按具体产品用途和类别增加或减少检验项目。

②易触及眼睛的祛斑类、防晒类产品应进行急性眼刺激性试验。

③淋洗类产品只需要进行急性皮肤刺激性试验，不需要进行多次皮肤刺激性试验。

④除育发类、防晒类和祛斑类产品外，化学防晒剂含量≥0.5%（w/w）的产品（香水类、指甲油类除外）也应进行皮肤光毒性试验。  

⑤可选用细菌回复突变试验或体外哺乳动物细胞基因突变试验。

⑥非氧化型染发产品不进行细菌回复突变试验和体外哺乳动物细胞染色体畸变试验。

再回到《药典》评估，个人观点只能作为参考辅助。

药典中提到的食用或敷用、内服外用等，很多时候是基于该原料或中草药只是简单的烹煮内服、捣烂外用等过程，与化妆品不同的是，比如植物来源的提取物，通常是经过溶剂提取、蒸馏等工艺。原料生成的工艺不同得到的产物也不同，所以参考《药典》和其他相关文献等权威机构结论数据，一定要考虑参考数据和实际使用的原料，如植物的提取部位，提取的工艺等等。

很多植物可以食用，但涂抹在皮肤上可以会有刺激性或致敏性，比如辣椒就是典型。所以对于涂抹的化妆品评估原料的局部毒性很重要，一般刺激性和致敏性试验是必选的项目。

局部毒性费用并不高，对于原料商来说也是可以忽略不计的，成本高的是亚慢性和慢性等系统毒性试验。目前很多原料商都是选择做了一项最便宜的急性经口和经皮试验，对于化妆品安全评估来说意义不大，也是就是大家见到最多的LD50数据，急性毒性的LD50不能用于计算安全边际值（MoS）！

急性毒性试验通常作为其他毒理学试验的毒性剂量参考用，一般急性毒性会是固定的剂量并分为多个剂量组进行，最终得到一些关于原料的毒性剂量，后期的试验就可以用于参考，避免剂量过大导致试验结果不合格，浪费钱。

目前普通化妆品的毒理学试验还是有压力的，特殊化妆品相对还好，产品强制性做了一部分。再聊一下另一部分系统毒性，系统毒性分别有：急性毒性（急性经口和/或经皮）、遗传毒性、重复剂量毒性、生殖发育毒性、慢性毒性/致癌性、毒代动力学等。

遗传毒性就简单，一项基因突变和染色体畸变，防脱和染发特证产品多的公司就比较清楚，费用不高，没有数据的又卖得好的原料做就对了。

现在都谈原料的功效性有多牛，很少见关心原料的毒性的，毒性试验也是产品安全很好的背书，各大品牌方可以在毒理方面多投入点。原料和产品安全性是目前监管的重心也是红线，安全有效，安全永远是第一位。

关于亚慢性毒性试验，这个是大家最关心的，由于试验周期比较长，试验动物多，费用自然就高。有实力的原料商，外资占大多数，外资自然牵涉到禁止动物试验法规问题，所以他们更不会去做。

费用高所以大部分原料商不会选择做，如果是常见的原料可以尝试搜集一下亚慢数据（NOAEL/LOAEL/BMDL/DAI/TDI）等等，做的话可以选择只做28天的亚急性，费用相对低一些，计算MoS增加3倍，问题不大，剂量1000-2000mg/kg·bw/day用于大部分产品计算基本都够用了。

注：亚慢性毒性试验也称为重复剂量毒性，90天的试验周期叫亚慢性，28天的试验周期叫亚急性，重复剂量毒性也可以理解为在急性毒性实验中得到无毒剂量，然后加长试验的周期，做28天或90天的进一步观察。

重复剂量毒性一般也考虑多个剂量组，有的急性毒性由于时间短，得到的剂量用于重复剂量试验时，周期一长就有可能会中毒，所以多个剂量有备胎更保守。

剂量选择结合原料实际应用到产品配方的一般添加浓度范围，先计算所有产品的全身暴露量SED，看做多少剂量比较合适，做高了意义不大，增加试验结果的风险。

对于化合物的有阈值毒性效应，通常通过计算其安全边际值进行评估。计算公式为：

这里说明一下NOAEL不是万能的，既要考虑局部毒性还要考虑其他系统毒性终点（数据），没有数据的原料，如果安评结论只是简单计算MoS值，是不符合导则要求的。

生殖发育毒性：对亲代的生殖功能、妊娠母体机能、胚胎发育、胎儿出生前、围产期和出生后结构及功能的有害作用。

这个试验费用也高超10W吧，已使用化妆品要不要做，结合安全评论，同时参考《化妆品新原料注册备案资料管理规定》6个情形分析，至少目前孕妇哺乳的特殊化妆品是有这个要求。普通化妆品的已使用原料，应该也少有会选择做这一项试验，最多花点钱找数据来评估。

知识点：遗传毒性（致突变）和生殖发育毒性（致畸）

可以简单了解为体外试验和体内试验的区别，遗传毒性一般是体外试验，在安全技术规范中毒理学试验方法最多的，如：体外哺乳动物细胞染色体畸变、鼠伤寒沙门氏菌／回复突变试验、体外哺乳类细胞基因突变试验、哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验等，方法很多，要求是：评价化妆品原料和/或风险物质引起遗传毒性的可能性，至少应包括一项基因突变试验和一项染色体畸变试验。

所以遗传毒性对应的是体外试验：基因突变和染色体畸变

生殖发育毒性对应的是体内试验，试验过程需要对动物进行解剖，取出胎儿进一步的分析（在胚胎发育的器官形成期给妊娠动物染毒，在胎鼠出生前将妊娠动物处死，取出胎鼠检查其骨骼和内脏畸形。）简称为体内试验。

遗传毒性（致突变）和生殖发育毒性（致畸）是大家比较熟悉的CMR（致癌、致突变、致畸）其中两项。

最后慢性毒性/致癌性结合试验，在化妆品中做这一项的就更少了，如果是高风险需要注册的新原料就要做，新规前的14款新原料不知道有多少做了，新规后至少目前没有，因为试验周期一般长达2年，也就说这类新原料至少要花3年时间才能提交申报，提交会不会批还是另一回事。

慢性试验是在急性之后的亚慢性试验基础继续加长周期，由于周期长一般会与致癌性试验一起做了，能做的机构不多只能找药品行业的药检所之类的科研检测机构。

大家关心的完整版评估是不是所有原料都要找到CMR（致癌、致突变、致畸）三项的数据，要等国家局针对“已使用化妆品原料毒理学试验项目”相关法规出台，保守估计会参考“新原料”的评估和项目的选择。

现阶段能找到CMR相关的毒理学终点就最好，找不到也没办法，最多考虑遗传毒性和亚慢性，生殖发育和慢性致癌基本可以放弃了。

总结一下：已使用化妆品原料的局部毒性试验，能选安全技术规范的方法和CMA机构就最好，有利我国建立毒理安全大数据，省钱的话就用替代方法，替代方法会不会被审评认可，尤其是特证产品，这个是你们需要考虑的，目前还是很乱，各种方法都有，建议至少选OECD有的方法更保守。对于现阶段《规范》以外试验方法的科学性、可靠性、完整性等不过多评价，但数据报告造假肯定是有的，国外早期也会有造假。

系统毒性的评估，优先找数据吧，其次使用TTC等方法评估，TTC有局限性但还是挺好用的（不复杂），中检院认不认可？普通化妆品可以尝试，特证就谨慎点，TTC评估指南应该在起草了，目前可以看SCCS指南，国内有个团标，TTC有个重点要找遗传毒性终点，找不到要加测。最后没办法的办法就是加测来补充，可以使动物也可以使替代方法。

已使用化妆品原料的评估不会高于新原料的要求，目前新原料的之所以那么多其实也跟新规明确了毒理学项目有很大的关系，除了情形一，其他的23456情形费用和难度都不高，周期一般半年到一年就能搞定。

具有历史悠久可食用能不能豁免系统毒性？

按《新原料规定》情形分析是可以的，具体要求看《新原料规定》相关的要求，能不能满足，能满足就豁免。

以上内容只能浅浅的和大家分享一下个人的学习心得，如果想从事这块工作的朋友，多花时间深入学习，入门至少都要2-3年，大部分从业者都不是毒理学专业的，最多就沾点边，所以导则对安评人员的工作年限和相关专业及培训经历作要求，严格来说目前90%的安评人员都不符合要求，但监管还是给了大家机会去学习，还不是非常严格。

原料安全评估工作是针对所有毒理学终点，通过搜集数据比对计算或加测毒理学试验项目补充数据，对每项毒理学终点进行逐项做减法、排除法，得到最终的安全使用结论。

我个人的安评工作是不会去查《药典》的，常见的中草药或植物及可食用的原料要找数据也不是什么难的事情，关键还是局部毒性试验一定要做，能找到数据就最好，省点钱，这也是安评人员的价值。

平常很多人问我安评的事情，内心是拒绝的，毒理学花几年时间都学不透，希望大家还是要把最重要的两个法规看多几遍《化妆品安全评估技术导则》和《化妆品安全技术规范》，再来做安评。

你想想毒理学程树军老师都能写两本书，所以很多时候你们问的问题太广泛，我自己也还在脑力学习，实在没办法用聊天的方式简短的文字和你说清楚某个问题。

《安评导则》至少看懂80%的关键词再说，《安全技术规范》第二章表3-表7必须看懂，第六章毒理学试验至少看两遍吧。

现在的一两个小时的安评直播（读法规）对你们帮助不大，认真学基础，多实践，不要太过依赖机构和工具，目前简化版数据是能解决至少90%的化妆品配方的，不要过多担心，就算是外包给第三方或工具生成的，自己也多复核，多验证，抽时间自己尝试做几份报告，这样进步会很大。

我个人在视频号前后两期简化版安评共培训200多人吧，也不知道大家学懂了没有，总之多实践遇到问题看看回放，把遇到的所有疑问通通解决，实在无法评的原料，可以群里或私聊请求帮忙。

关于简化版或完整安评问题，文章篇幅有限，无法展开细聊，有点规模的企业对安评不太熟悉或有很多疑问的，可以约一下时间实地或线上培训讲解。遇到找不到数据的原料也可以联系我付费评估，找数据写结论需要时间，能做完整版评估的人时间成本都差不多，快的一两天，慢的三五天。付费的意义就是找数据节省毒理费用，相对而言也是好的方式。